Un equipo de documentalistas se traslada a la selva amazónica para localizar a la tribu indígena de los Shirishama. El grupo está formado por Terri (Jennifer López), directora de cine, Steve Cale (Eric Stoltz), antropólogo, el encargado del sonido Gary Dixon (Owen Wilson), el cámara Danny Rich (Ice Cube), el narrador Warren Westridge (Jonathan Hyde) y la productora Denise Kahlberg (Kari Wuhrer). Al equipo se une como guía Paul Sarone (Jon Voight), un misterioso ex sacerdote que se dedica a la caza y asegura saber dónde se encuentran los Shirishama. Pero, en realidad, lo que hace es guiarlos a la caza de un reptil único en el mundo: una inmensa serpiente anaconda de doce metros de largo.